Gammapatie monoclonali di significato non determinato
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GAMMAPATIE MONOCLONALI
di significato non determinato
MGUS
PROSPETTIVA STORICA
J. Waldenström, 1952: PICCO PROTEICO ALL’ELETTROFORESI SIERICA IN ASSENZA DI MM, MW E AL
‘IPERGLOBULINEMIA ESSENZIALE’
…. IDIOPATICA
…. ASINTOMATICA
…. BENIGNA
…. NON-MIELOMATOSA
…. DISCRETA
…. CRIPTOGENETICA
…. DISIMMUNOGLOBULINEMICA
‘PARAPROTEINEMIA IDIOPATICA’
‘GAMMAPATIA MONOCLONALE LANTANICA’
…. RUDIMENTALE CRIPTOGENETICA
…. BENIGNA
…. DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)
R.A. Kyle, 1978:
Definizione di gammopatia monoclonale
· Le gammopatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici dove l’elemento comune è rappresentato dalla proliferazione clonale di elementi B linfocitari più o meno maturi ed in grado di sintetizzare/secernere immunoglobuline identiche per il loro isotipo e suoi frammenti (catena pesante e leggera)
· la catena immunoglobulinica prodotta è costituita da una sola classe, dalla stessa eventuale sottoclasse ed idiotipo ovvero stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile.
LE GAMMOPATIE MONOCLONALI
Le gammopatie monoclonali sono, quindi, un gruppo di malattie caratterizzate da una eccessiva produzione di immunoglobuline da parte delle plasmacellule del midollo emopoietico.
sono disordini linfoproliferativi cronici contrassegnati dalla produzione di elevate quantità di catene immunoglobuliniche di tipo monoclonale (componente monoclonale M) che determinano un’alterazione del profilo dell’elettroforesi delle proteine sieriche ed urinarie.
Il termine di gammopatia si riferisce al fatto che le immunoglobuline sono evidenziate per la maggior parte nella regione gamma dell'elettroforesi proteica, che in questi casi presenterà il cosiddetto "picco", conseguenza dell'eccesso di immunoglobuline.
Il termine monoclonale indica che queste proteine sono prodotte tutte da un solo clone di plasmacellule e sono uguali fra di loro, a differenza delle normali immunoglobuline che sono policlonali.
La tabella elenca le malattie che decorrono obbligatoriamente con una CM e quelle che possono presentare occasionalmente una CM.
GAMMAPATIE MONOCLONALI: CARATTERISTICHE E RICORRENZA
CRITERI CLINICI PER LA DIAGNOSI DI MGUS
The International Myeloma Working Group: Brit. J. Haematol. 121: 749, 2003
RICERCA DELLE CM
L’elettroforesi proteica è la tecnica che consente di evidenziare la presenza di componenti monoclonali verificando l’omogeneità molecolare della proteina. Sebbene la prevalenza della condizione non giustifichi uno screening di popolazione, sembra ragionevole proporne l’esecuzione all’ammissione in ospedale dei pazienti >50 anni. La sua esecuzione è inoltre indicata nel monitoraggio dei pazienti con trapianto d’organo e nei pazienti con neuropatia periferica demielinizzante.
Graziani MS, Dolci A, Greco C, Luraschi P, Muratore MT, Mussap M, Merlini G per il GdS Proteine SIBioC. Indicazioni per la richiesta di elettroforesi sieroproteica. BC 2008;32:48-51.
QUADRI ELETTROFORETICI DI GAMMAPATIE MONOCLONALI
Elettroforesi sieroproteine
GAMMOPATIA MONOCLONALE
DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)
· Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici
· La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)
· L’incidenza aumenta con l’età
· Non necessita di terapia
MGUS
Caratterizzata dalla presenza nel siero e/o nelle urine di proteina monoclonale senza evidenza clinica di mieloma, di macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi, malattie linfoproliferative o di altre malattie in concomitanza delle quali sia comparsa gammapatia monoclonale.
Il termine di MGUS o di gammapatia monoclonale essenziale è più appropriato rispetto a gammapatia monoclonale benigna termine obsoleto che falsamente orienta verso una prognosi sempre favorevole in contrasto all’evidenza clinica di possibile evoluzione verso forme linfoplasmacellulari conclamate e da evidenze scientifiche che prevedono spesso MGUS come stadio precoce di mieloma multlipo.
Incidenza
Sopra i 50 aa: incidenza pari a 3.2%
50-59: 1.7 %
>70; 5.3%
Più frequente nei maschi e negli Afro-Americani
Il rischio di progressione a mieloma multiplo: 1%/anno
Indipendente dall’età
Dipendente dai fattori prognostici
INCIDENZA DELLE MGUS NELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI
Kyle R.A.: Immunol. Rev. 194: 112, 2003
CASISTICA: 1056 nuovi casi di gammapatie monoclonali diagnosticati nel 2002 presso la Mayo Clinic*
SCREENING DI POPOLAZIONE
· se la prevalenza della patologia è >15 %
· se la patologia è mortale
· se la diagnosi precoce della patologia riduce la mortalità
Principles and practice of screening for disease. WHO Public Health Papers 1968; 34.
La ricerca delle CM non giustifica uno screening di popolazione.
STUDI DI PREVALENZA DELLE MGUS NELLA POPOLAZIONE GENERALE
LA PREVALENZA DI MGUS E’ ELEVATA NELL’ETA’ AVANZATA E MAGGIORE NEL SESSO MASCHILE
* Kyle R.A. et al.: NEJM 354: 1362, 2006
INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’
Probabilità di progressione da MGUS a MM
Prevalenza in base al sesso di MGUS
EVOLUZIONE DELLE MGUS
Tempo medio di trasformazione maligna= 10 anni
1% / anno ( tutte le MGUS)
Incidenza attuariale (tutti i casi):
15% a 10 anni
25% a 15 anni
40% a 25 anni
MGUS: RISCHIO DI PROGRESSIONE
Rischio di progressione a 20 anni dal primo rilievo:
CM <5 g/L - 14%
CM 10 g/L - 16%
CM 15 g/L - 25%
CM 20 g/L - 41%
CM 25 g/L - 49%
CM 30 g/L - 64%
Rischio di sviluppare:
MM: 25 volte
MW: 46 volte
Amiloidosi: 8.4 volte
rispetto alla popolazione normale
}
MGUS: FATTORI PROGNOSTICI DI TRASFORMAZIONE MALIGNA
Nel follow-up: sospettare l’evoluzione se
· CM diventa > 3 g/dl
· CM raddoppia o più rispetto al valore iniziale
· riduzione delle Ig policlonali normali
Alla diagnosi:
· Numerosi studi hanno cercato di identificare fattori prognostici predittivi: tutti convengono che le MGUS devono essere considerate come una patologia clonale plasmocitaria a malignità ridotta potendo, tutte, evolvere in una patologia linfoide maligna sintomatica
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DIFFERENZIATIVE
NELLA TRASFORMAZIONE PLASMACELLULARE
MGUS: FATTORI PROGNOSTICI DI TRASFORMAZIONE MALIGNA
L’obiettivo generale è quello di distinguere:
· MGUS a basso rischio
· MGUS ad alto rischio
· Fare un follow-up personalizzato tenendo conto:
· Evoluzione delle MGUS
· Evoluzione progressiva con aumento della CM
· Stazionario con aumento improvviso della CM
Modalità di trasformazione delle MGUS
EVOLUZIONE DI MGUS IN MIELOMA
NUMEROSI FATTORI CONCORRONO ALLA PROGRESSIONE TUMORALE
Salmon SE: Semin Hematol, 10: 135, 1973
MICROAMBIENTE E PROGRESSIONE TUMORALE DI MGUS
LE INTERAZIONI CELLULARI MIDOLLARI FAVORISCONO L’ESPANSIONE CLONALE PLASMACELLULARE
MODELLO PATOGENETICO DI PROGRESSIONE DA MGUS A MIELOMA
IL MICROAMBIENTE MIDOLLARE INDUCE LA MATURAZIONE MIELOMATOSA DI PLASMABLASTI
MGUS: FATTORI PROGNOSTICI DI TRASFORMAZIONE MALIGNA
Negli studi più recenti si è evidenziato una probabile situazione di MGUS costituito da solo Free lite chain sieriche.
La ratio anormale sembra essere indice di uno stadio precoce di mieloma micromolecolare e in questo caso il follow-up dei pazienti viene effettuato tramite la misurazione nefelometrica o turbidimetrica delle catene leggere libere con la tempistica identica alle classiche MGUS con CM.
MONITORAGGIO DELLE CM
L’elettroforesi proteica è la tecnica che consente di quantificare la componente monoclonale. Visto che la progressione del rischio è continua, il monitoraggio della concentrazione della CM è un parametro di laboratorio utile e necessario.
Graziani MS, Dolci A, Greco C, Luraschi P, Muratore MT, Mussap M, Merlini G per il GdS Proteine SIBioC. Indicazioni per la richiesta di elettroforesi sieroproteica. BC 2008;32:48-51.
PARAMETRI CLINICI CON VALORE DI PREDITTIVITA’
DI TRASFORMAZIONE DI MGUS IN MIELOMA MULTIPLO
Kyle R.A. et al.: Rev. Clin. Exp. Hematol. 6: 225, 2002
COMPONENTE MONOCLONALE
PROBABILITÀ DI PROGRESSIONE DOPO 20 ANNI DALLA DIAGNOSI
MGUS: i fattori prognostici sfavorevoli
· Componente M sierica >15 g/l
· Non-IgG MGUS
· Rapporto tra catene leggere K e L sieriche anormale (FLC ratio)
Il rapporto delle FLC nel siero è un indicatore di monoclonalità e un valido strumento per la differenziazione delle malattie monoclonali/policlonali.
Free Light Chain: Fisiologia
500-1000mg di Free Light Chain sono prodotte die
- 2/3 Kappa
- 1/3 Lambda
Vita media
- Kappa: 2-4 hours
- Lambda: 3-6 hours
Clearance
- Tubulo prossimale
- Sistema del reticolo endoteliale
Free Light Chain: Fisiologia
Urine FLC
>20gm
Filtrazione e riassorbimento renale
λ (dimer)
50 kDa
Glomerulus
40-60 kDa pores
light chain filtered
Proximal Tubule
10-30g/day reabsorption
Distal Tubule
10-30g/day reabsorption
Ratio K/L
Rischio di progressione: FLC ratio
Rischio evolutivo a MM
Sommario delle MGUS
· I soggetti con MGUS nell’arco della loro vita hanno maggiori probabilità di morire per patologie diverse dalle discrasie plasmacellulari.
· Il rischio di progressione verso una franca patologia maligna è dell’1% anno
· I maggiori indicatori di progressione delle MGUS sono la quantificazione della CM,la ratio anormale delle free lite chain e il tipo di Ig coinvolta
· Tutti I pazienti con MGUS dovrebbero almeno sottoporsi ad un controllo annuale
STUDIO DELLA COMPONENTE MONOCLONALE
Il riscontro occasionale a seguito di esami di routine, o mirato per un sospetto clinico, impone di seguire sempre la procedura convenzionale per la ricerca delle CM
Procedimento diagnostico in presenza di CM
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