DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

· Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

· Tali Ig prendono il nome di Componente monoclonale (CM)

CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

· Mieloma multiplo

· Plasmacitoma localizzato

· Leucemia plasmacellulare

· Macroglobulinemia di Waldenstrom

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO  NON DETERMINATO (MGUS)

IL MIELOMA MULTIPLO

· 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche nei bianchi

· L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita

· Predominanza sesso M

· Può essere associato ad esposizione a tossici:

  - radiazioni ionizzanti

  - pesticidi

  - benzene

  - altri fattori chimici

· Incrementato rischio di MM in soggetti con MGUS (16% a 10 anni)

 QUADRI CLINICI DEL MM

· Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio di routine

· Nel restante 70% dei casi è presente una clinica

· I quadri clinici più frequenti sono:

  - Patologia scheletrica: da produzione di citochine

  - Insufficienza renale: da aumentata escrezione di catene leggere libere urinarie (proteinuria di Bence Jones)

  - Morbilità infettiva: secondaria a immunodepressione

RX SCHELETRO

· Alterato nel 60-70% dei pazienti circa

· Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti

· Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50%

· Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale

INSUFFICIENZA RENALE

· E’ presente in circa il 50% dei pazienti

· Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei restanti compare in fase di progressione

· Patogenesi multifattoriale:

    - Proteinuria di Bence Jones

    - Ipercalcemia

    - Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati

    - Infezioni/disidratazione

· Diversi quadri isto-patologici

SINDROME DA IPERCALCEMIA

· E’ rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con MM, nella metà di questi circa all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia

· Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue

· Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

MORBILITA’ INFETTIVA

· Deficit di immunità umorale

· Aumentata incidenza di episodi infettivi (per lo più batterici)

· Poco frequente all’esordio di malattia, progressivamente più rilevante durante il decorso clinico (ricaduta di malattia e immunodepressione post terapia)

Le infezioni sono la principale causa di morte nel paziente con MM

Insufficienza midollare: anemia “secondaria” da cause multiple

· Invasione midollare

· Deficit di eritropoietina

    - IRC

    - Inadeguata produzione

· Mielosoppressione post terapia

· Produzione di citochine infiammatorie

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

· Aspirato midollare

· Biopsia ossea

· Analisi delle alterazioni cariotipico-molecolari delle plasmacellule

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING

· Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori)

· RMN

· TAC, 18F-FDG-PET/TC, Scintigrafia con 99mTecnezio Sestamibi

Fondamentali per una corretta stadiazione

FATTORI PROGNOSTICI

ALTERAZIONI CITOGENETICHE

· Monosomia-delezione del cromosoma 13

· Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare t(4;14) e (6;14))

· Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53)

· Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1

STRATEGIE TERAPEUTICHE

Quando iniziare la terapia?

· La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo

CRITERI DI ATTIVITA’ DI MALATTIA MM (CRAB)

· C : IPERCALCEMIA (Ca++ ≥ 11.5 gr/dl)

· R : INSUFFICIENZA RENALE (CREA > 1,73 mmol/L)

· A : ANEMIA (Hb più di 2 gr. sotto v.n. o <10 gr/dl)

· B : LESIONI OSSEE (lesioni litiche, osteopenia, fratture patologiche)

STRATEGIE TERAPEUTICHE

· La terapia è modellata in base all’età

· Pazienti anziani > 65 anni:  chemioterapia a dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

· Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

· Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici

· La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)

· L’incidenza aumenta con l’età

· Non necessita di terapia

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

· Concentrazione della componente monoclonale ≤30 g/dL

· Infiltrazione plasmacellulare midollare ≤10%

· Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche

MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM

· Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule

· Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63 anni)

· La diagnosi può essere casuale per occasionale riscontro di incremento delle IgM

· I quadri clinici sono caratterizzati da:

    - Sindrome da iperviscosità

    - Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare

    - Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia

    - Polineuropatia periferica: per attività anticorpale anti-mielina della componente M

EPIDEMIOLOGIA

MALATTIA RARA CHE COLPISCE PREFERIBILMENTE L’ADULTO ANZIANO, SENZA  DISTINZIONE DI SESSO O RAZZA

Sindrome da iperviscosità

· Insorge in genere quando IgM> 3 g/dL

· Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie retiniche)

· Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari, turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma)

· Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione

· Trattamento di elezione: plasmaferesi

Manifestazioni neurologiche

· Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo

· Associata per lo più a IgA o IgM

· 50% casi presente attività anticorpale anti MAG

· Può essere associata a MGUS

· Può essere peggiorata dai farmaci impiegati